Le nuove regole della FDA riattiveranno i farmaci accelerati?

Nel febbraio 2022, Reshma Ramachandran, assistente professore presso la Yale School of Medicine, ha testimoniato davanti al Congresso sulla necessità di riformare il processo di approvazione dei farmaci da parte della Food and Drug Administration degli Stati Uniti. È stata sorpresa di scoprire che, come ricorda, la sua era l’unica voce indipendente e l’unica persona concentrata sui pazienti piuttosto che accelerare il processo di approvazione. “La FDA ha sempre più approvato nuovi farmaci più rapidamente e sulla base di prove meno solide”, ha detto a un sottocomitato della Camera. “Questo ha lasciato i nostri pazienti, e noi come prescrittori, con una maggiore incertezza sul fatto che questi prodotti approvati siano veramente clinicamente utili e sicuri”.

Ramachandran si è sentito chiamato all’azione dopo che la FDA ha approvato il farmaco per l’Alzheimer aducanumab (Aduhelm) nel giugno 2021, contro il parere del proprio gruppo consultivo di esperti e senza prove concrete che il farmaco aiuti i pazienti. In qualità di medico di famiglia e ricercatrice nei servizi sanitari, ha presto affrontato pazienti che chiedevano se il nuovo trattamento potesse aiutare a preservare le loro menti e le loro vite anche per un po’ più a lungo.

“Semplicemente non avevo risposte chiare”, ha detto Ramachandran, aggiungendo che era “confuso” che la FDA avesse approvato il farmaco “nonostante i segnali che questo potrebbe non essere così vantaggioso per i pazienti e che potrebbero esserci seri problemi di sicurezza. “

Dopo il rifiuto del comitato consultivo, la FDA ha bruscamente cambiato aducanumab in an percorso di approvazione accelerato, che dà il via libera ai farmaci sulla base di dati preliminari. La FDA ha lanciato il programma tre decenni fa in risposta alle intense pressioni esercitate dagli attivisti contro l’AIDS. Oggi, i gruppi che rappresentano i pazienti con malattie gravi (spesso supportati da finanziamenti del settore) rimangono tra i più accesi sostenitori della razionalizzazione della revisione dei farmaci.

Greg O’Brien, che siede nel consiglio dell’organizzazione senza scopo di lucro UsAgainstAlzheimer’s, è stato tra i numerosi membri di gruppi di difesa che si sono espressi con passione a favore dell’approvazione dell’aducanumab alla riunione del comitato consultivo della FDA. “Dopo anni di grande delusione e sperimentazioni sui farmaci, per coloro che sono alle prese con l’urgenza mentre le nostre menti declinano, per favore offriteci un po’ di speranza”, ha supplicato O’Brien, un giornalista di carriera di 70 anni con il morbo di Alzheimer.

Recente congressuale E giornalistico le indagini hanno dipinto l’immagine di una FDA che è fin troppo a suo agio con l’industria e pronta ad approvare nuovi farmaci ma negligente nel ritenere responsabili i produttori di farmaci.

Mentre l’approvazione accelerata ha accelerato i trattamenti rivoluzionari per i pazienti, le speranze sono inevitabilmente deluse quando i farmaci non hanno successo. E le compagnie farmaceutiche lo hanno dimostrato notoriamente pigro nel condurre ricerche di follow-up per confermare se un farmaco funziona, e in tirando prodotti falliti dal mercato.

Mentre la FDA indirizza più farmaci attraverso l’approvazione accelerata e altri percorsi accelerati, Ramachandran e altri sono diventati sempre più allarmati dal fatto che la velocità stia prevalendo sui migliori interessi dei pazienti. Con l’approvazione di aducanumab, sembrava che il treno espresso della FDA per la revisione dei farmaci fosse andato fuori strada.

Ramachandran ha incanalato la sua frustrazione nel resuscitare e guidare una task force della FDA presso Doctors for America, un’organizzazione senza scopo di lucro per medici e studenti di medicina che sostiene politiche progressiste per migliorare l’assistenza sanitaria. (La task force è supportata da una sovvenzione di Arnold Ventures, un’organizzazione filantropica fondata dall’ex dirigente della Enron John Arnold e da sua moglie Laura Arnold, ex dirigente di una compagnia petrolifera). voci di medici ordinari.

Tutta quella costernazione e indagine ha portato a una vera riforma. Il Food and Drug Omnibus Reform Act, firmato alla fine del 2022, rafforza l’autorità della FDA per garantire che i produttori di farmaci seguano ulteriori ricerche e, se necessario, ritirino i trattamenti inefficaci.

Ma l’agenzia può frenare il processo di approvazione accelerato? Dato il rapporto simbiotico della FDA con l’industria, non tutti sono sicuri che l’agenzia eserciterà questa nuova autorità. “Il diavolo è nei dettagli”, ha detto Ramachandran.

Nel 1992, la FDA ha creato un percorso di approvazione accelerato per i farmaci destinati a trattare condizioni gravi in cui i pazienti non dispongono di altre buone opzioni. In questi casi, l’agenzia fa un affare: approverà un nuovo farmaco (o un nuovo uso per un farmaco esistente) sulla base di un cosiddetto “endpoint surrogato”, una scoperta che potrebbe portare a benefici clinici. Ad esempio, se si può dimostrare che un farmaco contro il cancro riduce i tumori, potrebbe ricevere un’approvazione accelerata, anche se non ci sono prove che il farmaco aiuti effettivamente i pazienti a sopravvivere. A loro volta, i produttori di farmaci accettano di sottoporre la ricerca alla piena approvazione confermando che il farmaco aiuta i pazienti a vivere più a lungo o meglio; o, in caso contrario, ritirare il prodotto.

L’assunzione di rischi calcolati ha accelerato il percorso di numerosi farmaci salvavita, dalle terapie antiretrovirali per l’HIV/AIDS all’imatinib mesilato (Gleevec), che ha inaugurato una nuova era di terapie mirate per tumori mortali. Oggi, la FDA indirizza principalmente i farmaci antitumorali attraverso questo percorso e ha accelerato il ritmo: un quarto di tutte le approvazioni accelerate si sono verificate nel 2020 e nel 2021, secondo un settembre 2022 studio condotto dall’ufficio dell’ispettore generale del Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti.

Ma la velocità ha un compromesso: una barra abbassata per gli standard di prova. Molte delle approvazioni accelerate per i farmaci antitumorali si sono basate su piccoli studi senza alcun gruppo di confronto, ha affermato l’oncologo e ricercatore sanitario Bishal Gyawali della Queens’s University di Kingston, in Canada. Senza tali controlli, è più difficile individuare quali cambiamenti sono dovuti alla malattia, al trattamento o persino a effetto placebo.

Questa incertezza potrebbe andare bene se i produttori di farmaci seguissero prove più forti, ma Gyawali e i suoi colleghi hanno trovato un quadro molto diverso in uno studio del 2019. In un analisi su 93 farmaci antitumorali a cui è stata concessa l’approvazione accelerata per un uso specifico, solo il 20% di tali studi mostra che un farmaco ha aiutato i pazienti a vivere più a lungo.

Circa il 40 percento degli studi di follow-up si basava su una misura diversa dalla sopravvivenza, metà di quei risultati rigurgitati dagli studi pre-approvazione. “Questo non ha senso”, disse Gyawali. Eppure solo il 5% delle approvazioni nell’analisi era stato ritirato e, nella maggior parte dei casi rimanenti, le case farmaceutiche non avevano completato studi di conferma.

Quel ritardo non è raro. I produttori di farmaci che stanno già vendendo un prodotto non hanno avuto molti incentivi a presentare le ricerche aggiuntive necessarie per la piena approvazione. Il rapporto dell’OIG del 2022 ha rilevato che i produttori di farmaci non hanno completato gli studi di follow-up per quasi il 40% delle approvazioni accelerate e, in un terzo di questi casi, l’azienda ha mancato la scadenza concordata, in alcuni casi di oltre cinque anni.

I produttori di farmaci che stanno già vendendo un prodotto non hanno avuto molti incentivi a presentare le ricerche aggiuntive necessarie per la piena approvazione.

Al momento dello studio OIG, lo studio di follow-up per il mafenide acetato (Sulfamylon), un agente antimicrobico topico per le ustioni approvato nel 1998, era scaduto da quasi 12 anni.

Nel frattempo, quei farmaci sono ancora inseriti nelle linee guida della pratica medica e nei formulari delle compagnie assicurative. Dal 2018 al 2021, ha rilevato il rapporto dell’OIG, Medicare e Medicaid hanno speso più di 18 miliardi di dollari in farmaci non provati con prove di conferma in ritardo.

Gli studi post-approvazione sono una sfida, ha affermato Joshua Sharfstein, vice preside e professore presso la Bloomberg School of Public Health della Johns Hopkins University, che è stato il principale vice commissario della FDA dal 2009 al 2011. Una volta che un farmaco sarà disponibile, ha affermato , i pazienti con una malattia grave o mortale potrebbero essere riluttanti ad iscriversi a una sperimentazione clinica quando potrebbero non ricevere il farmaco oggetto dello studio.

Uno dei grandi di Gyawali preoccupazioni riguarda le cosiddette “approvazioni accelerate penzolanti”, farmaci che mantengono la loro approvazione per un uso specifico anche dopo aver fallito negli studi di conferma. Nel 2021, la FDA ha rivalutato le approvazioni accelerate per le immunoterapie e ha identificato 10 casi in cui i farmaci si erano dimostrati inefficaci contro alcuni tipi di cancro. Da allora, le case farmaceutiche hanno ritirato sette indicazioni per quei farmaci. Ma rimangono tre usi per pembrolizumab (Keytruda).

Un comitato consultivo della FDA ha votato per lasciare che quelle approvazioni accelerate penzolassero nella speranza che con ulteriori studi emergessero alcuni benefici. Ma non è giusto sottoporre i pazienti ai costi e ai possibili effetti collaterali di un farmaco senza valore, ha affermato Gyawali. C’è anche il problema di ciò che ha definito “tossicità del tempo” per i pazienti alla fine della loro vita. “Invece di trascorrere del tempo con i loro cari e fare le cose che gli piacciono, è passare il tempo a venire al centro oncologico e farsi curare, facendo il lavoro di laboratorio ogni settimana nella speranza che ne tragga beneficio”, ha detto. “Ma se non lo è, allora qual è il punto?”

Dato che lo scopo dell’approvazione accelerata è appoggiarsi e assumersi rischi calcolati, alcuni prodotti falliti non sono un segno di un sistema fallito, ha affermato Sharfstein: “Solo perché ci sarà sempre una certa variabilità non significa che non puoi imparare col tempo e migliorare”.

Per Sharfstein, la controversa approvazione da parte della FDA del farmaco per l’Alzheimer aducanumab ha messo in luce il problema principale del processo di approvazione del farmaco: la mancanza di trasparenza. La FDA ha dato il via libera all’anticorpo monoclonale sulla base della sua capacità di scomporre i grumi di proteine nel cervello associati al morbo di Alzheimer chiamati placche amiloidi. Quella mossa ha scioccato molti nella comunità medica. In precedenza, l’agenzia ha rifiutato di accettare trattamenti che eliminano queste proteine, perché ci sono poche prove che aiutino effettivamente i pazienti. Dopo la decisione, tre membri del comitato consultivo della FDA si sono dimessi per protesta

È stato il momento in cui la FDA si è resa conto che la sua parola da sola non è sufficiente, ha detto Sharfstein: “Solo perché la FDA dice qualcosa non significa che tutti ci crederanno”. L’agenzia deve fornire una solida base per le sue decisioni, ha affermato. Con aducanumab, ha aggiunto, “era ampiamente percepito che non era così”.

Infatti, una volta sul mercato, l’aducanumab ha fallito. Medicare ha una copertura strettamente limitata e Biogen ha ritirato le richieste di farmaci in Canada e nell’Unione Europea. Nel maggio 2022, Biogen ha annunciato che stava “sostanzialmente eliminando” la spesa per il farmaco.

Un’enfasi su prove più forti, così come nuove normative che disciplinano l’approvazione accelerata, potrebbero aiutare a ripristinare la fiducia nel processo.

Il mese scorso, la FDA ha emesso una nuova bozza guida raccomandando che i produttori di farmaci antitumorali supportino le loro richieste di approvazione accelerata con studi clinici controllati randomizzati che confrontino il farmaco in studio con un altro trattamento.

E grazie a nuove riforme, la FDA ha ora l’autorità di stabilire le condizioni per le sperimentazioni di conferma e di richiedere alle aziende farmaceutiche di avviare tali sperimentazioni prima dell’approvazione o poco dopo, sebbene non vi sia alcun obbligo per l’agenzia di intraprendere tali azioni. Il Food and Drug Omnibus Reform Act stabilisce un processo formale per il ritiro di un farmaco fallito. E richiede alla FDA di pubblicare motivazioni per le sue decisioni, nonché aggiornamenti semestrali sugli studi di conferma in corso.

Il ricercatore sanitario Ramachandran osserva che i regolamenti danno ancora alla FDA “molto spazio di manovra”. Tuttavia, vincerà. “È un passo nella giusta direzione”, ha detto.

Sia Ramachandran che Gyawali vorrebbero vedere la legge rafforzata attraverso disposizioni simili a quelle in Australia, Regno Unito e Unione Europea, dove le approvazioni scadono e richiedono il rinnovo su base regolare.

Principalmente, ricercatori di sanità pubblica come Ramachandran e Gyawali temono che la crescente dipendenza della FDA dai finanziamenti dell’industria possa ancora scoraggiarla dal ritenere responsabili le aziende farmaceutiche. Per pagare le risorse necessarie per rivedere i farmaci più velocemente, nel 1992 il Congresso ha imposto alle aziende farmaceutiche di pagare una tassa alla FDA quando presentano una domanda per un nuovo farmaco. I ricavi derivanti da tali diritti di utenza sono aumentati da una media di $ 66 milioni all’anno dal 1993 al 1997 a $ 820 milioni nel 2013-2017, secondo un gennaio 2020 panoramica pubblicato su JAMA. E quelle tasse pagano gli stipendi dell’80% dei dipendenti della FDA responsabili dell’approvazione di nuovi farmaci.

Quella quota finanziaria più grande ha comprato l’industria ha voce in capitolo negli accordi sui diritti d’uso che disciplinano il modo in cui la FDA utilizzerà i fondi per la revisione dei farmaci. In testimonianza scritta al comitato della Camera Ramachandran ha sottolineato che la FDA stipula quegli accordi con l’industria a porte chiuse, ignorando in gran parte il contributo delle organizzazioni indipendenti di difesa dei pazienti e dei consumatori.

Uno dei primi farmaci ad ottenere un’approvazione accelerata dopo l’entrata in vigore della nuova legge è il farmaco per l’Alzheimer lecanemab (Leqembi), che, come l’aducanumab, ha ricevuto il via libera sulla base di uno studio che mostra che riduce le placche amiloidi nel cervello. Sebbene il lecanemab sia supportato dalle prove di uno studio di follow-up che mostra che ha rallentato modestamente il declino cognitivo del paziente, Ramachandran ha affermato di avere ancora serie riserve sulla sicurezza e l’efficacia del farmaco. La rivista Science e altri punti vendita hanno segnalato che tre persone che assumevano lecanemab durante lo studio in corso sono morte, alcuni scienziati pensano a causa degli effetti collaterali del farmaco.

Date le preoccupazioni sulla sicurezza e la mancanza di prove di un beneficio nel mondo reale per i malati di Alzheimer, Medici per l’America ha emesso un dichiarazione chiedendo alla FDA di convocare un comitato consultivo prima di concedere la piena approvazione del farmaco.

Ramachandran ammette che è probabile che l’agenzia conceda la piena approvazione al farmaco quest’estate, senza input esterni. Nonostante la persistente disputa sull’aducanumab, la FDA cita ripetutamente la sua approvazione di quel farmaco come precedente per l’approvazione del lecanemab. “Sento che quel messaggio di ‘Cosa abbiamo imparato da aducanumab?'”, ha detto Ramachandran, “sembra essere perso”.

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Fonte: www.veritydig.com

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